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| Zusammenfassung |
In Europa sind schätzungsweise
4,5 Millionen Menschen von chronischen Nierenerkrankungen
betroffen.
Zwar sind ältere Menschen davon überproportional
betroffen, aber auch bereits Kinder leiden in hohem Maß darunter.
Chronische Nierenerkrankungen stellen eine der häufigsten
Todesursachen in der westlichen Welt dar; die jährliche
Todesrate bei Patienten liegt bei 20 %. Diese hohe Zahl
und die damit verbundene Herausforderung für die Gesellschaft
stehen im Mittelpunkt unseres Vorhabens.
Die Aufklärung der Erbsubstanz des Menschen und anderer
Lebewesen läutet einen neuen Abschnitt der biomedizinischen
Forschung ein und bietet bisher unübertroffene Möglichkeiten,
Krankheitsprozesse zu verstehen und therapeutische Strategien
zu entwickeln.
Wir wollen diese Möglichkeiten
in einem interdisziplinären
Forschungsprogramm, dem European Renal Genome Project (EuReGene)
nutzen, welches die europäischen Spitzenlaboratorien
der Forschung in den Bereichen der Nierenentwicklung, Pathophysiologie und
Genetik vereint. Unser Ziel ist es, die für die
normale und die krankhafte Entwicklung der Niere verantwortlichen
Gene, deren Proteine und Verhalten zu identifizieren.
Um dieses Ziel zu erreichen, haben
wir ein Konsortium aus
führenden Wissenschaftlern, Ärzten und Partnern
aus der Wirtschaft gegründet. Dieses konzentriert
sich auf die Entwicklung neuer Technologien und Instrumente
im Bereich der funktionellen Genetik und deren Anwendungsformen
für die Nierenforschung. Wir werden Studien verwenden,
die den genetischen Code in verschiedenen Systemen vergleichen
und die nutzbare Modelle liefern. Diese umfassen verschiedene
Organismen wie Zebrafisch, Krallenfrosch, Mäuse und
Ratten. Diese Studien finden auf verschiedenen Ebenen statt
und umfassen das Gen, die Zelle, das Organ und den gesamten
Organismus.
Letztendlich wird die Identifikation
der für die
Krankheit verantwortlichen Gene zu einem besseren Verständnis
von Prozessen von Nierenerkrankungen führen, was die
Diagnose und die Therapiemöglichkeiten verbessern
wird. Unser Programm soll eine Vorbildfunktion für
einen integrierten Ansatz bei der Analyse krankheitsbezogener
Entwicklung einnehmen, indem die nun vorliegenden genetischen
Informationen genutzt werden. Dies kann in Zukunft auch
auf andere Organe oder andere spezifische Erkrankungen/Krankheitsbilder übertragen
werden.
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| Allgemeine Zielsetzung |
| Seit der Vervollständigung
menschlicher und
anderer Genome durch Genomprojekte wie das Human Genom Projekt bieten die nun vorhandenen
genetischen Informationen unübertroffene
Möglichkeiten der vergleichenden Analyse der Genome
verschiedener Organismen. Ziel ist die fundierte Kenntnis
der genetischen Basis menschlicher Krankheiten. Innerhalb
des EuReGene Projektes werden funktionelle Instrumente und
Methoden entwickelt (Tiermodelle eingeschlossen), die auf
die Anforderungen der Nierenforschung zugeschnitten sind.
Diese sollen in den Schwerpunktbereichen der Erforschung
der Nierenentwicklung und Fehlentwicklung / Erkrankung Anwendung
finden.
Die im EuReGene-Programm gewonnenen Erkenntnisse werden
Wissenschaftlern und Interessensvertretern durch frei zugängliche
Datenbanken und Internetseiten zur Verfügung gestellt.
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| EuReGene verfolgt spezifische
Ziele in vier Bereichen, die in der funktionellen Genomforschung
der menschlichen Nierenerkrankungen besonders relevant
sind: |
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funktionelle
Genom-Technologien (Thema 1) |
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Nierenentwicklung (Thema 2) |
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Pathophysiologie (Thema 3) |
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Komplexe
Genetik (Thema 4) |
| Die Entwicklung neuer Instrumente, Methoden
und Mittel in der Genomforschung (Thema 1) sind technologische
Ziele, die von den weiteren Themenfeldern verwendet werden
und diese umspannen, wie die Abbildung verdeutlicht. |
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Dies bezieht sich auf
die krankheitsbezogenen Projekte der renalen Entwicklung
(Thema 2), Pathophysiologie (Thema 3) und der komplexen
Genetik von Nierenerkrankungen (Thema 4).
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| Modellsysteme |
Eine der wichtigen
Methoden innerhalb des Forschungskonsortiums ist die
Verwendung von Tiermodellen.
Die relevanten Organe ausgewählter Tierarten weisen
eine ausgeprägte Ähnlichkeit mit der menschlichen
Niere auf, so dass sie als Modell herangezogen werden.
Auch wenn hiermit eine gewisse Vereinfachung verbunden
ist, lassen sich doch Vorgänge in der Prozessentwicklung
der (erkrankten) menschlichen Niere ableiten. Auch die
Wirkung therapeutischer Maßnahmen muss zunächst
anhand der Modelle erprobt werden, bevor sie beim Menschen
zur Anwendung kommen können.
Seien Sie versichert, dass Tiere
nicht leichtfertig im EuReGene Projekt verwendet werden.
So weit als möglich
greifen wir auf alternative Forschungsstrategien zurück.
Dennoch lässt sich für einige Studien die Nutzung
der Tiere nicht vermeiden. Selbstverständlich entsprechen
die Studien den strikten Auflagen, die die Tierethik-Komitees
der beteiligten Partner formulieren.
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| Innerhalb von
EuReGene werden die folgenden Tiermodelle verwendet: |
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Zebrafisch
Zebrafischembryonen eignen
sich als anschauliche Modelle zur Erforschung der Nierenentwicklung.
Prof. Nick
Hastie verfügt über eine etablierte Einrichtung
mit Fischen und wird dort von zwei Vollzeitkräften
unterstützt. Sein Labor hat Reporterstämme
entwickelt, um spezifische Nierenzelltypen unter
Anwendung von Fluoreszenz zu markieren und nachzuverfolgen,
aus welcher Zelle welche Strukturen entstehen. Innerhalb
des EuReGene-Projektes wird er genetische Varianten
entwickeln und durchsuchen, um Gene zu identifizieren,
die die Entwicklung der Niere regulieren.
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Xenopus
Ein weiteres Wirbeltier, welches
ein einfaches Modell der Nierenentwicklung darstellt,
ist der Krallenfrosch
(Xenopus). Prof. André Brändli hat umfassende
Erfahrung in der Nutzung dieses Modellsystems beim
Studium der Schlüsselgene in der Entwicklung
der Niere. Er unterhält die größte
Einrichtung dieser Art in der Schweiz, die auf den
neuesten Stand der Technik zurückgreift. Er
wird hier einen Genexpressionsatlas der
sich entwickelnden und der adulten Niere entwickeln.
In einem umfassenden
Experiment wird die Aktivität aller potentiell
in der Niere wichtigen Gene zu verschiedenen Zeitpunkten
der Entwicklung der Niere bestimmt. Diese wird dann
mit der Aktivität vergleichbarer Gene in der
Mausniere verglichen.
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Mäuse sind
innerhalb der höheren Wirbeltiere das Modell
der Wahl, um genetische Manipulation bei höher
entwickelten Wirbeltieren auszuführen und Genfunktionen
zu testen. Etwa die Hälfte der teilnehmenden
Gruppen hat Erfahrung in der Erzeugung von Mausmodellen.
Hier
werden wir sowohl systematische Entwicklung genetischer
Varianten und die Spaltung von Kandidatengenen nutzen,
um die für Krankheiten verantwortlichen Gene zu
identifizieren. In systematischen Verfahren wird Professor
Roger Cox chemisch verursachte genetische Veränderungen
in Mäusen und deren Sperma nutzen, um Mausmodelle
in großem Umfang herzustellen. Bezüglich
der Kandidatengene werden viele Partner Gen-Inaktivierung anwenden,
um den Verlust von Genfunktionen zu studieren. Die
Entwicklung von Zelllinien unter Anwendung von
Fluoreszenz dient der Dokumentation von Veränderungen
der Zelle in der Entwicklung. Dabei werden gewebespezifische Überexpressionen genutzt,
um den Beitrag von Genen bei verschiedenen Nierenerkrankungen
zu analysieren. Prof. Nick Hastie
und Prof. Andreas Schedl werden neuartige Mauszelllinien
und Organkulturen als alternative Experimentalsysteme
zur Erforschung der Entwicklung und Funktion der Niere
entwickeln.
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Ratten bieten
Krankheitsmodelle, die viele Aspekte der genetischen
Komplexität und der gestörten
Physiologie des Krankheitsprozesse in der Niere, wie
sie beim Menschen erscheinen, widerspiegeln. Dr. Guiseppe
Remuzzi und Prof. Friedrich Luft werden spontane Rattenmodelle
mit Nierenschäden, die zu Eiweißverlust
führen sowie transgene Modelle mit durch Hypertonie
(Bluthochdruck) verursachten Nierenschäden nutzen,
um Kandidatengene in den korrespondierenden Krankheitsprozessen
zu analysieren.
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